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2009年11月7日  

2009-11-07 19:20:08|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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滴眼剂也是属于无菌制剂,因此对它的要求、制备等与注射剂有很多相似之处。下面是第六章教学要求及重点内容。

  教学要求:

  掌握:

   1.滴眼剂的基本概念(定义、质量要求)

   2. 滴眼剂的常用的附加剂

   3. 滴眼剂的处方设计

   4. 滴眼剂的制备工艺

  熟悉:

  1.滴眼剂的吸收途径和影响药物眼部吸收的因素

  重点内容:

   一、滴眼剂的基本概念

  滴眼剂是眼用制剂的一种。眼用制剂是什么? 眼用制剂包括什么剂型?

   ● 眼用制剂

  是指治疗或诊断眼部疾病,并直接施与眼部的制剂。从广义上讲,眼用制剂包括所有用于眼部起治疗、保健、预防作用的制剂。

  包括眼用溶液剂、眼用混悬液、眼膏剂、眼用注射剂、眼用凝胶剂、眼用膜剂等制剂和用于提高视力的接触眼镜及其附属制剂等。

  眼用制剂在临床上应用较多

   ● 眼用制剂的应用

  杀菌、消炎、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降眼压等

  预防、保健(缓解疲劳、补充泪液,润湿干眼)

  第一节 滴眼剂的定义、分类、质量要求

   ● 滴眼剂:是用于眼部的外用液体制剂。一般是指一种或多种药物制成供滴眼用的水性、油性澄明溶液、混悬液或乳剂。亦可将药物以粉末、颗粒、块状或片状物的形式包装,另备有溶剂,在临用前以溶剂溶解形成澄明的溶液或混悬液。

   ● 分类:

  按分散系统:溶液型、混悬型和固体剂型等

  按照用法:滴眼剂、洗眼剂

  滴眼剂虽属于外用制剂,但是由于眼睛非常娇嫩,一旦受到损伤后果严重,因此,对滴眼剂的本身要求远远高于普通的外用液体制剂,这是滴眼剂的一个特点,因此对滴眼剂的质量要求是比较高的。

   ● 质量要求

  1.pH值

   ● pH会影响稳定性、安全性、有效性;

   ● pH不当:刺激­,泪液分泌­,药物流失­,药效¯

   ● 正常泪液的pH值:7.4;

   ● 眼睛可耐受的pH值为5.0-9.0;

   ● 一般选择6-8,在此条件下无不适感

   ● 眼对碱性比较敏感

   ● 同时兼顾药物的溶解性、稳定性、对眼的刺激性、药物的吸收与有效性等

  2.渗透压

   ● 眼球可耐受一定范围的渗透压

   ● 相当于0.6%-1.5%氯化钠溶液的渗透压

  大于2%时就会产生不适感

  3.无菌

   ● 绝大多数滴眼剂都要求无菌;

   ● 术后用、眼外伤用滴眼剂(眼内注射溶液),要求绝对无菌,不能使用抑菌剂、抗氧剂。

   ● 后一类要按无菌操作配置,单剂量包装,要进行无菌检查

  4.粘度

   ● 粘度太小,容易被泪液所稀释、冲洗、流失

   ● 适当的粘度可延长药物的停留时间,增加接触

   ● 适当的粘度可以减少对眼部的刺激性

   ● 粘度太大,则滴入困难

   ● 适宜的粘度范围在4.0-5.0Pa.s之间

  5.澄明度

   ● 滴眼剂澄明度的要求低于注射剂

   ● 溶液型滴眼剂应照《澄明度检查细则和判断标准》滴眼剂规定项下进行检查,应符合规定

  6.稳定性

   ● 与溶液型注射剂的稳定性相似

   ● 影响因素:pH值、离子强度、外界温度、光线等

  应在处方筛选、制备和包装等多方面加以考虑

  二、滴眼剂的处方设计与附加剂的选择

  处方设计离不开辅料。在滴眼剂中我们称之为附加剂。

  处方设计的:

  目的:有效、稳定、无菌、安全。

  主要原则:综合考虑溶解度、稳定性、pH、渗透压、无菌、澄明度、刺激性等问题。

  常用附加剂:pH、渗透压、粘度调节剂、抑菌剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂等。

  在处方设计中首先要考虑的是pH值的调整。

  1.pH值的调整

   ● 兼顾刺激性、溶解度和稳定性

   ● 可选用适当的缓冲液作溶剂,使pH值稳定

   ● 常用一定比例的磷酸盐、硼酸盐缓冲液

  常用的缓冲液多为一定比例的磷酸盐或硼酸盐缓冲液,如沙氏磷酸盐缓冲液、巴氏硼酸盐缓冲液、吉斐氏缓冲液硼酸缓冲液等,上述缓冲液均有确定的组成比例。

  2 。渗透压的调整

   ● 渗透压的调整可不必很精密

   ● 最好将滴眼剂的渗透压调节到等渗或高渗

   ● 常用调节剂有氯化钠、硼酸、硼砂、葡萄糖等

   ● 眼泪的冰点降低值与血液一样

   ● 滴眼剂等渗的计算方法见注射剂有关章节

  3.无菌度的保持

   ● 多数滴眼剂属于多剂量制剂,使用中无法始终保持无菌,关键是选用适当的抑菌剂

   ● 术后、眼外伤用滴眼剂、眼内注射溶液,不得加抑菌剂与抗氧剂,单剂量包装

  这里只讨论第一种情况,要加抑菌剂的情况。

  对眼用抑菌剂要求:

   ● 对眼无刺激

   ● 滴眼剂未开启时,能保证抑菌

   ● 在病人多次使用过程中达到抑菌

  实验条件下能在1h内将绿脓杆菌、金葡菌杀死

  常用的抑菌剂和防腐剂:

  有机汞类:硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞等;

  硝酸苯汞:在pH6-7.5时作用最强;与氯化钠、碘化物、溴化物等有配伍禁忌。

  硫柳汞:稳定性较差,日久变质。

  季铵盐类:苯扎氯铵、苯扎溴铵、消毒净、洗必泰等;

  苯扎氯铵、苯扎溴铵、消毒净、洗必泰等。

  阳离子界面活性剂,抑菌力很强,也很稳定。

  配伍禁忌很多,pH小于5时作用减弱,遇阴离子化合物时失效。

  最常用的是苯扎氯铵,有较多配伍禁忌。

  醇类:三氯叔丁醇、苯乙醇等;

  三氯叔丁醇:多常,弱酸中作用好,与碱有配伍禁忌。

  苯乙醇:配伍禁忌很少,单用效果不好,与其它类抑菌剂有协同作用。

  苯氧乙醇:对绿脓杆菌有特殊抑菌力。

  酯类:尼泊金类;

  常用的为羟苯酯类,即尼泊金类。

  常用的有甲酯、乙酯与丙酯。

  乙酯可单独使用,甲酯与丙酯常混用。

  在弱酸中作用力强,但有时有刺激性。

  酸类:山梨酸等。

   常用的为山梨酸,微溶于水,对真菌有较好的抑菌力,适用于含有聚山梨酯的眼用溶液。

  复合抑菌剂:

  单一抑菌剂:常因pH不适合,或与外方成分有配伍禁忌等,不能速效,杀绿脓杆菌效果不理想

  复合抑菌剂:协同作用,效果更好。

  常用复合抑菌剂:(1)苯扎氯铵+依地酸钠;(2)苯扎氯铵+三氯叔丁醇+依地酸钠或尼泊金;(3)苯氧乙醇+尼泊金

  4.粘度的调整

   ● 合适范围:4.0-5.0 cPa·s

   ● 常用增粘剂:MC、HPMC、CMC钠、PVA、PVP等

   ● 不同标号代表不同粘度规格;

   ● MC与羟苯酯类、氯化十六烷基吡啶等,CMC钠与生物碱盐、洗必泰有配伍禁忌

  粘度的调整也是处方设计要考虑的问题。

  5.增溶剂、助溶剂、稳定剂等

   ● 增溶剂、助溶剂的作用主要是增加药物的溶解度,详细内容参见液体药剂部分

   ● 稳定剂参见药物制剂的稳定性等有关章节

   ● 其它附加剂还包括表面活性剂,可起增溶、润湿和促进穿透的作用

  对于新的滴眼剂而言,在解决上述问题的基础上,还需进行刺激性等试验,如无问题则可拟订出试制的滴眼剂处方和制备工艺,进行临床前研究与临床试验,等批准生产后投入临床应用。

  处方设计完成后,就要考虑生产工艺的问题了。

  三、滴眼剂的制备工艺

  (一)、对于不同的药物制备工艺是不同的。

  1. 对于性质稳定的药物

  对于性质稳定的药物其典型的制备工艺如下:

  原辅料药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客配液、滤过

   洗瓶(塞)药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客灭菌 药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客分装药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客灭菌

        药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客质量检查药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客印字药剂滴眼剂制备 - xin - calmxin 的博客多剂量包装

  2. 用于眼部手术、眼外伤的滴眼剂,其制备工艺分二种情况。

  小剂量:按注射剂工艺制备,用安瓿单剂量包装。

  洗眼液:按输液工艺制备,按输液单剂量包装。

  3. 对于不耐热的药物

  完全按无菌操作法制备

  (二)、下面稍讨论一下滴眼剂制备过程的某些环节

  1.首先是容器的处理

   ● 目前生产的滴眼剂大多是聚烯烃塑料制成的

   ● 塑料瓶先切口,洗净后甩干,必要时气体灭菌

   ● 对氧敏感的药物可用玻璃滴眼瓶。洗净后,进行干热灭菌或热压灭菌。

   ● 滴管橡皮帽先经碱、酸液煮沸,洗净后煮沸灭菌

  准备好容器,就可以进行药液的配制与过滤了。

  2.药液的配制、过滤、灌装

  要求无菌,配制与滤过同注射剂基本一致

   ● 热稳定的/大生产:按注射剂工艺;配制、滤过、装瓶后,用适当方法灭菌

   ● 热不稳定的/小量配制:在洁净台(无菌柜)中,按无菌操作法进行配制、滤过、分装等

  (三)、滴眼剂的质量检查

   ● 质量检查项目:装量差异、澄明度、混悬液粒度、无菌、微生物限度、含量测定等

   ● 具体要求:见中国药典的有关规定

  (四)、滴眼剂的包装

   ● 按用途等的不同有不同的包装形式(单剂量、多剂量、输液包装)

  滴眼剂的包装材料有玻璃、橡胶和塑料

  到这里为止,我们就学习完了滴眼剂的基本知识。书上有一些实例的分析,为了让我们进一步了解所学过的知识,加深认识。这对同学们的学习是十分有利的。

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